A rimegepant a világ egyetlen CGRP receptor antagonistája, amely szabadalmaztatott, szájon át széteső tablettatechnológiát alkalmaz, és az első olyan gyógyszer a világon, amely az akut migrénes rohamok kezelésére és megelőzésére is alkalmazható.
2020. február 27-én az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) jóváhagyta a remdesivir panikol-szulfát tabletták forgalmazását Nurtec® ODT márkanév alatt.
A remepirid hatóanyag előállításának főbb szintetikus útjai a mai napig két olyan út, amelyet az eredeti gyártó, a Bristol-Myers Squibb ismertetett, és amely a (6S,9R)-6-(2,3-difluorfenil)-6,7,8,9-tetrahidro-9-[[triizopropilszilil]oxi]-5H-cikloheptatriénpiridin-5-on (1. vegyület) kiindulási anyagként.
1. útvonal: A Remegapan előállítása egy hatlépéses reakcióval történik, amely többek között a következőket foglalja magában: a ketoncsoport redukciója nátrium-bórhidriddel, a hidroxilcsoport klórozása trifenilfoszfinnal és N-klórszukcinimiddel, a klóratom helyettesítése nátrium-aziddal, szilikonmentesítés tetrabutilammónium-fluoriddal, kapcsolás és az azidcsoport redukciója trimetilfoszfinnal. Az útvonal az alábbiakban látható (3. ábra):
2. útvonal: Az 1. vegyület kiindulási anyagként történő felhasználásával a remepamot három lépésben szintetizálják (tetraizopropoxititán, alumínium-oxid és palládium/szenes katalizátor egylépéses reakciója a 2a kulcsfontosságú köztitermék előállításához, védőcsoport-eltávolítás a 2b kulcsfontosságú köztitermék előállításához, és kapcsolás). Az útvonal az alábbiakban látható (4. ábra):
Amint a szerkezeti képletből látható, a Remegapan molekula hatóanyaga három királis centrummal rendelkezik. A cikloheptán 5-ös helyzetében egy királis amin létrehozása jelentős kihívást jelent a hatóanyag előállításának méretnövelésében. A további kutatások a 2a/2b kulcsfontosságú intermedierek szintézisfolyamatának javítására összpontosítanak.
A CN114957247A számú szabadalom a 2a/2b kulcsfontosságú intermedierek előállítására szolgáló módszert ismertet: a 3a vegyületet kiindulási anyagként használva, egy Lewis-reagenssel sztereoszelektív gyűrűnyitási reakció megy végbe, így keletkezik a 3b vegyület, amely ezután Suzuki-reakción, szilanizációs védelemen, szubsztitúción és védőcsoport-eltávolításon megy keresztül, így a 2b kulcsfontosságú intermediert kapjuk körülbelül 54%-os összhozammal. A módszert az alábbiakban mutatjuk be (5. ábra):
A CN116768938A számú szabadalom a 2a kulcsintermedier előállítására szolgáló módszert ismerteti: a (4a) karbonilvegyület kiindulási anyagként történő felhasználásával az 1-es intermediert redukcióval, TIPS-védelemmel és 2,3-difluorbróm-benzollal történő reakcióval állítják elő. Az 1-es intermedier aszimmetrikus redukciós-aminálási reakción megy keresztül FeⅡ/EDTA komplexképző katalizátor hatására, majd ammonolízisen megy keresztül 20%-os vizes ammóniával, így a 2a kulcsintermediert kapják (6a. ábra).
Egy másik szakirodalomban (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.) a 2b kulcsintermedier előállítására szolgáló módszert ismertetnek: a 2-es vegyületet nyersanyagként használva AlⅢ/EDTA katalízissel állítják elő a 2b kulcsintermediert. A módszer a következő (6b. ábra):
A CN116640811A/CN116083385A szabadalmak egy módszert írnak le a 2a/2b kulcsintermedierek előállítására: az 1/2 vegyület kiindulási anyagként való felhasználásával a 2a/2b kulcsintermedierek közvetlenül egylépéses transzamináz reakcióval keletkeznek. Ez az eljárás nemcsak rövid szintetikus lépéssel jár, hanem jelentősen javítja a 2a/2b kulcsintermedierek királis szelektivitását és hozamát is. Továbbá az előállítási módszert enyhe reakciókörülmények és biztonságos utófeldolgozási műveletek jellemzik, amelyek megfelelnek az ipari termelési követelményeknek (7. ábra).
A 4b királis alkohol vegyület a kulcsfontosságú királis amin intermedierek, a 2a/2b prekurzora. A jelenleg nyilvánosan elérhető szintetikus útvonalak két kategóriába sorolhatók: kémiai és kemoenzimatikus.
Az irodalomban (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941) az eredeti vizsgálatot végző cég leírt egy utat a 4b előállítására aszimmetrikus redukcióval: dimetil-2,3-piridindikarboxilát (5a) kiindulási anyag felhasználásával Dieckmann-ciklizációs és dekarboxilezési reakcióval állították elő a 4a köztiterméket, majd a királis alkoholvegyületet aszimmetrikus redukcióval szintetizálták Rh-(R-Binapin)(COD)BF₄ fémkatalizátor alkalmazásával, 100%-os konverzióval és ≥99,9%-os ee-értékkel (8. ábra).
A kutatócég kezdetben a CN102066358B szabadalmában említette, hogy a (4a) diketonvegyület enzimatikus módszerrel 4b-vé redukálódott, de a reakcióról nem közölt konkrét információkat; később a szakirodalomban (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) arról számoltak be, hogy a diketonvegyület az ES-KRED-119 keton-reduktáz katalízisével 4b-vé redukálódott 81%-os reakcióhozammal és 99,2%-os ee-értékkel (9. ábra).
A fenti enzimes módszerben használt ES-KRED-119 keton-reduktázt a Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd.-től vásároltuk. A Shangke Biopharmaceutical módosította az enzimet a CN202410502187.9 szabadalomban, és a szubsztrátkoncentráció elérheti a 100 g/l-t.
Az enzimatikus aszimmetrikus redukció jobban megfelel a királis alkoholvegyületek (4b) szintézisének ipari követelményeinek. A későbbi tanulmányok a katalizátorok fejlesztésére vagy a keton-reduktázok szűrésére és optimalizálására összpontosítottak, amelyeket itt részletesen nem tárgyalunk.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN és munkatársai. CGRP receptor antagonista cikloheptapiridin előállítására szolgáló eljárás: USA 8669368B2 [P]. 2014.03.11.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei és mások. Szintetikus módszerek rimegepant és intermedierjeinek előállítására: Kína, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Vas katalizátor és a rimexam köztitermékének előállítására szolgáló eljárás: Kína, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Előzetes tanulmány a CGRP receptor antagonista Remegapan fluorozott királis részének szintézistechnológiájáról aszimmetrikus katalitikus aminálási módszerrel [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. A rimexam intermedier elkészítésének módja: Kína, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian és mások. Kulcsfontosságú polimer intermedierek nagy hatékonyságú szintézise módosított transzamináz alkalmazásával [J]. Organic Process Research and Development, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai és mások. CGRP antagonisták hatékony és skálázható enantioszelektív szintézise [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Jogi nyilatkozat: Ez a cikk a Yaozhi.com oldalról származik. A képek és a szöveg szerzői jogvédelem alatt állnak az eredeti szerzők tulajdonában. Ez a reprodukció kizárólag tájékoztató jellegű, és nem tükrözi a platform nézeteit. Ha bármilyen kérdése van a tartalommal, a szerzői jogokkal vagy egyéb ügyekkel kapcsolatban, kérjük, hagyjon üzenetet ezen a platformon, és amint lehetséges, válaszolunk rá.
Copyright © 2009-2026 YAOZH.COM. Minden jog fenntartva. Ipari és Információtechnológiai Minisztérium regisztrációs száma: ICP10200070-3
Engedélyszám hozzáadott értékű telekommunikációs szolgáltatások interneten keresztül történő nyújtására: YuB2-20120028. Gyógyszerekkel kapcsolatos információk interneten keresztül történő nyújtására vonatkozó képesítési tanúsítvány: (Yu)-Commercial-2021-0017
Yaozhi webhelyek: Yaozhi.com | Yaozhi News | Yaozhi előadóterem | Yaozhi Media | Yaozhi Data | Vállalati képesítések | Lépjen kapcsolatba velünk
Copyright © 2009-2026 YAOZH.COM. Minden jog fenntartva. Ipari és Információtechnológiai Minisztérium regisztrációs száma: ICP10200070-3
Közzététel ideje: 2026. január 23.